Das Krankenhaus wurde 1913 eröffnet und diente zunächst als Landes-Krüppelheim, Lazarett und Rehabilitationsklinik für Kriegsopfer. Im Jahr 1930 erwarb der Diakonissenverein Bethanien in Frankfurt das Haus. Nach umfangreichen Umbaumaßnahmen wurde es als Bethanien-Krankenhaus wiedereröffnet und fungierte als Allgemeines Krankenhaus nach dem Belegarztsystem mit den Fachabteilungen Chirurgie, Gynäkologie und Geburtshilfe, Augenheilkunde, Urologie, HNO und Innere Medizin.
Bereits 1979 begann die Umstrukturierung zu einer Geriatrischen Fachklinik und zum Akademischen Lehrkrankenhaus der Universität Heidelberg. 1983 eröffnete die Tagesklinik, und 1992 nahm die Abteilung für Geriatrische Rehabilitation ihren Betrieb auf. Seit 2010 sind das Akutkrankenhaus und die Abteilung für Geriatrische Rehabilitation als organisatorisch eigenständige Kliniken tätig. Im Jahr 2014 wurde das Leistungsangebot um die ambulante geriatrische Rehabilitation erweitert.
Heute ist das AGAPLESION BETHANIEN KRANKENHAUS HEIDELBERG ein modernes Geriatrisches Zentrum mit insgesamt 171 Betten. Rund 350 Mitarbeitende betreuen jährlich etwa 2.500 Patienten in der Klinik für Akutgeriatrie und 1.000 in der Klinik für Geriatrische Rehabilitation.
Als Geriatrisches Zentrum trägt die Einrichtung zur Weiterentwicklung des Geriatriekonzeptes Baden-Württemberg bei. Die Ärzte und Wissenschaftler sind aktiv in Forschung und Lehre tätig und leisten überregional einen wichtigen Beitrag zur Geriatrieforschung. Die Chef- und Oberärzte lehren an der Universität Heidelberg das Querschnittfach Geriatrie.